Lấy bối cảnh thế kỷ 18, Hoa Kỳ lúc bấy giờ là mười ba thuộc địa của Anh trên bờ biển Đại Tây Dương. Vào những năm 1750, các thuộc địa bắt đầu hợp tác với nhau thay vì giao dịch trực tiếp với Anh. Các hoạt động liên thuộc địa này đã nuôi dưỡng ý thức chia sẻ bản sắc Mỹ. Chiến tranh Pháp và người da đỏ (1754-1763) và một loạt các Đạo luật thuế sau đó khiến cho nhiều người dân thuộc địa bất bình với chính phủ Anh. Lúc này, chính phủ Anh đang được điều hành bởi vua George III.

Màn I

Vở kịch mở màn với bài hát "Alexander Hamilton" kể về tiểu sử của cậu bé Alexander Hamilton: bố mẹ ly dị năm cậu 10 tuổi, hai năm sau thì người mẹ qua đời. Lớn lên trong cảnh nghèo khó, cậu đến New York quyết tâm bắt đầu một cuộc sống mới. Năm 1776 ở thành phố New York, Hamilton gặp Aaron Burr, John Laurens, Hầu tước Lafayette, Hercules Mulligan ("Aaron Burr, Sir") và khiến mọi người ấn tượng với tài hùng biện của mình ("My Shot"). Họ kết bạn với nhau và cùng nhau khẳng định ý chí cách mạng ("The Story of Tonight"). Tối hôm đó, ba chị em nhà Schuyler (Angelica, Peggy và Eliza) cũng vào trung tâm thành phố để tìm ý trung nhân ("The Schuyler Sisters"). Samuel Seabury tuyên truyền cho người dân về sự nguy hiểm của Quốc hội Lục địa nhưng bị Hamilton phản pháo lại ("Farmer Refuted"). Cùng lúc đó một lá thư từ vua George III được gửi đến với nội dung nhắc nhở tất cả người dân thuộc địa về quyền lực của ông ("You’ll Be Back"). Tướng George Washington cần một sĩ quan phụ tá (aide-de-camp) nên tuyển Hamilton. Hamilton đồng ý dù thật lòng anh muốn được ra chiến trường chinh chiến hơn ("Right Hand Man"). Năm 1780, tại một buổi vũ hội của nhà quý tộc Philip Schuyler, cô con gái Eliza Schuyler trúng tiếng sét ái tình với Alexander ("A Winter’s Ball"). Anh cũng đáp lại tình cảm của cô và hai người kết hôn ("Helpless"). Angelica Schuyler (chị của Eliza) cũng đem lòng yêu Alexander nhưng kìm nén tình cảm của mình để đám cưới của em gái có thể diễn ra suôn sẻ ("Satisfied"). Burr đến đám cưới để chúc mừng Hamilton nhậm chức phụ tá, nhưng Hamilton nói rằng anh muốn được ở ngoài tiền tuyến như Burr hơn là "quản lý sổ sách cho George" ("The Story of Tonight (Reprise)"). Tiếp theo là bài hát "Wait For It" kể về cuộc đời và những tâm sự của Burr.

Diễn biến trên chiến trường đang ngày một tệ hơn cho quân đội Lục địa. Chỉ đạo quân sự của Charles Lee vấp phải sự phản đối từ Hamilton và Laurens ("Stay Alive"). Laurens thách đấu tay đôi với Charles Lee vì tội lăng mạ George Washington. Hamilton và Burr ở bên cạnh hỗ trợ Laurens. Kết quả là Lee bị thương rồi đầu hàng ("Ten Duel Commandments"). Hamilton bị Washington phạt phải về quê ("Meet Me Inside"). Ở quê nhà, Eliza tiết lộ là cô đang mang thai ("That Would Be Enough"). Ở cảnh tiếp theo, Burr giới thiệu Lafayette với khán giả. Lafayette là sĩ quan người Pháp nhưng đến Hoa Kỳ để phục vụ trong quân đội Hoa Kỳ. Lafayette thuyết phục Washington gọi Hamilton quay lại chiến trường. Ngoài ra, anh cũng sẽ thuyết phục nước Pháp nhúng tay vào cuộc chiến ("Guns and Ships"). Washington bày tỏ sự tin tưởng của anh đối với Hamilton và căn dặn Hamilton phải cẩn trọng vì mọi nước đi "đều sẽ được sử sách ghi lại" (“History Has Its Eyes on You”). Cuộc vây hãm Yorktown năm 1781 diễn ra và phía Mỹ cài gián điệp Mulligan vào bên Anh. Sau một tuần, Anh giơ cờ trắng đầu hàng ("Yorktown (The World Turned Upside Down)").

Sau khi bại trận, George III của Anh hỏi những người dân thuộc địa họ định cai trị đất nước như thế nào thông qua bài hát "What Comes Next?". Đứa con đầu tiên của Hamilton và Burr lần lượt ra đời – Philip Hamilton và Theodosia Burr. Hai ông bố hứa sẽ bảo vệ con mình bằng mọi giá ("Dear Theodosia"). Hamilton nhận được hung tin rằng Laurens đã hi sinh trong một trận chiến vô nghĩa. Anh vùi mình vào công việc để quên đi đau buồn ("Tomorrow There’ll Be More of Us"). Hamilton kiến nghị một thể chế Quốc hội mới và đồng sáng tác tập Luận cương Liên bang (The Federalist Papers) với James Madison và John Jay rồi được Washington chỉ định làm Thống đốc Ngân khố, nhưng Eliza không muốn Hamilton đi đến New York ("Non-Stop").

Màn II

Năm 1789, Thomas Jefferson về lại Hoa Kỳ sau một thời gian dài công sứ ở Pháp ("What'd I Miss"). Tại một cuộc họp Nội các, phía Jefferson và Madison phản đối các kiến nghị tài chính của Hamilton. Nhưng Washington ủng hộ Hamilton, bảo Hamilton phải tìm cách thuyết phục và thỏa hiệp để giành được đa số phiếu từ Quốc hội ("Cabinet Battle #1"). Mùa hè đến, Hamilton vùi đầu vào công việc và từ chối đi về miền quê nghỉ hè với gia đình nhà Schuyler ("Take a Break"). Sống một mình, anh bắt đầu vụng trộm với Maria Reynolds rồi trở thành nạn nhân tống tiền của lão Reynolds, nếu không lão sẽ mách Eliza ("Say No to This"). Tại một bữa tối riêng tư (mà Washington không hề hay biết), Hamilton, Jefferson và Madison trao đổi về kiến nghị của Hamilton và về việc đặt thủ đô ở khu vực sông Potomac. Trong khi đó, Burr ghen tị và ao ước có được vị trí của Hamilton ("The Room Where It Happens"). Burr chuyển qua Đảng Dân chủ Cộng hòa, đánh bại Philip Schuyler (bố vợ của Hamilton) trong cuộc chạy đua vào Thượng viện, trở thành đối thủ của Hamilton ("Schuyler Defeated").

Trong một cuộc họp Nội các khác, Jefferson và Hamilton tranh cãi về việc Hoa Kỳ có nên tiếp ứng cho Pháp trong một cuộc chiến với Anh. Cuối cùng, Washington đồng ý với quan điểm của Hamilton là nên giữ lập trường trung lập ("Cabinet Battle #2"). Jefferson, Madison, và Burr hợp lại lập mưu hòng làm giảm uy tín của Hamilton trong mắt Washington ("Washington on Your Side"). Biết được tin Jefferson từ chức để chuẩn bị ra tranh cử tổng thống, Washington quyết định chấm dứt nhiệm kỳ tổng thống của mình và Hamilton giúp ông viết diễn văn từ biệt ("One Last Time").

Vua George III nhận được tin rằng John Adams sẽ kế nhiệm và dự đoán trong nội bộ Quốc hội sẽ đấu đá lẫn nhau ("I Know Him"). John Adams đắc cử tổng thống và sa thải Hamilton, Jefferson làm phó tổng thống. Hamilton chỉ trích Adams một cách công khai ("The Adams Administration"). Khi bị Jefferson, Madison và Burr cáo buộc về việc đầu cơ ngân sách chính phủ, Hamilton khai thật rằng anh bị lão Reynolds tống tiền ("We Know"). Hamilton phản ánh lại cuộc đời mình qua bài hát “Hurricane”. Sợ rằng nếu bị tố cáo về ngoại tình sẽ gây bất lợi cho sự nghiệp chính trị của mình, Hamilton tự công khai nó trên tờ Reynolds Pamphlet ("The Reynolds Pamphlet"). Eliza đau buồn, đốt hết thư từ với Hamilton ("Burn"). Ở cảnh tiếp theo, lúc này Philip Hamilton đã 19 tuổi và thách đấu tay đôi với George Eacker vì dám sỉ nhục cha anh ("Blow Us All Away"). Kết quả là Philip bị thương nặng và không qua khỏi ("Stay Alive (Reprise)"). Hamilton và Eliza dần hòa giải với nhau ("It’s Quiet Uptown").

Năm 1800, Hamilton ủng hộ Jefferson trong cuộc chạy đua vào Nhà trắng ("The Election of 1800"), gây ra căng thẳng ngày càng leo thang giữa Hamilton và Burr. Jefferson đắc cử tổng thống còn Burr làm phó tổng thống. Mang tâm trạng tức tối, Burr gửi Hamilton thư để thách đấu tay đôi ("Your Obedient Servant"). Trước khi ra khỏi nhà để đến chỗ thách đấu, Hamilton viết vội bức di thư còn Eliza giục Hamilton quay lại ngủ ("Best of Wives and Best of Women"). Cuộc đấu tay đôi diễn ra ở New Jersey. Hamilton cố tình bắn hụt nên lãnh đạn và qua đời. Burr sống sót nhưng ca thán rằng ông sẽ bị lịch sử nguyền rủa là người đã giết Hamilton ("The World Was Wide Enough"). Sau cái chết của Hamilton, Jefferson và Madison công nhận các thành tựu của ông. Eliza kể ra các nỗ lực không ngừng nghỉ của bà trong công cuộc giữ gìn di sản của Hamilton ("Who Lives, Who Dies, Who Tells Your Story").